Bevor sie es ihm jedoch sagen kann, erschießt ein Amokläufer mehrere Krankenhausangestellte, darunter auch Reed. Alex, Derek und Owen werden schwer verwundet. Der Assistenzarzt Charles Percy stirbt in den Armen von Dr. Bailey und der Patientin Mary Portman. Derek wird von Cristina und Jackson operiert und gerettet, Owen wird von Meredith behandelt, die währenddessen eine Fehlgeburt erleidet und Alex wird von Lexie und Mark gerettet, wobei Lexie Alex ihre Liebe gesteht, jedoch sehen muss, dass dieser noch an Izzie hängt. Webber sucht den Amokläufer im Krankenhaus und bringt ihn dazu, sich selbst zu erschießen. Aufgrund der traumatisierenden Ereignisse entscheidet sich Owen klar für Cristina, was Teddy gut aufnimmt. Callie und Arizona beschließen, irgendwann doch Kinder zu bekommen und setzen ihre Beziehung fort.
Alle Beteiligten müssen ihre Traumata mit Hilfe des Psychologen Dr. Andrew Perkins verarbeiten, der eine kurze Affäre mit Teddy hat. Derek gibt den Posten des Chefarztes wieder an Dr. Webber ab und Lexie beendet die Beziehung zu Alex, während Cristina und Owen heiraten und zusammen in ein verlassenes Feuerwehrhaus ziehen. Cristina leidet am posttraumatischen Belastungssyndrom und ist längere Zeit nicht fähig, einen OP zu betreten. Nach ersten Erfolgen kündigt sie ihre Stelle.
Das Verhältnis zwischen ihr und Meredith verschlechtert sich zunehmend, da Cristina nicht versteht, dass es Meredith gut zu gehen scheint, obwohl sie während des Amoklaufs auch mit im OP war. Außerdem gibt sie Meredith die Schuld für ihren Zustand. Dafür verbessert sich ihr Verhältnis zu Derek, der ihr Ratschläge gibt. Schließlich überwindet sie das Trauma und kehrt in den Operationssaal zurück.
Sie wird Patin von Callies Baby. Callie und Arizona nehmen ihre Beziehung wieder auf und ziehen zusammen. Wenig später erhält Arizona die Möglichkeit, nach Malawi zu gehen. Callie beschließt zunächst, sie zu begleiten. Am Flughafen trennt sich Arizona jedoch von Callie, weil sie merkt, dass Callie nicht mitkommen möchte und nur ihretwegen mitgehen würde.
Callie zieht nach der Abreise von Arizona mit Mark zusammen. Stand mit diesem steht plötzlich Arizona vor der Tür und will Callie zurück, wird jedoch zurückgewiesen. Arizona beginnt dennoch wieder im Seattle Grace zu arbeiten und zieht zunächst gegen den Willen von Callie in ihre alte Wohnung, worauf ihr Callie gesteht, dass sie schwanger sei. Callie und Arizona versöhnen sich und wollen das Baby mit Mark großziehen. Callie organisiert nach einigen Konflikten mit Mark für Arizona und sich einen Wochenendausflug. Auf der Hinfahrt bittet Arizona Callie, sie zu heiraten.
Arizona achtet deshalb nicht auf die Straße und fährt frontal in einen stehenden Lastwagen. Callie wird schwer verletzt und das Baby, Sofia Robbin Sloan Torres, muss durch einen Notkaiserschnitt entbunden werden, für den Addison eingeflogen wird. Als Callie wieder aufwacht, nimmt sie den Heiratsantrag von Arizona an. Die beiden heiraten schließlich, was jedoch zur Entfremdung von Callie und ihrer Mutter führt, da sie diese Art von Beziehung nicht gutheißt. Nachdem Meredith Derek von der Fehlgeburt während des Amoklaufs erzählt hat, suchen sie gemeinsam eine Spezialistin auf, die ihnen mitteilt, dass Meredith zwar schwanger werden kann, der Erhalt der Schwangerschaft sich allerdings als weitaus schwieriger erweist.
Eine Fruchtbarkeitsbehandlung muss wegen Komplikationen abgebrochen werden. Gen testen, holt die Testergebnisse jedoch nicht ab, da für Derek nur zählt, dass sie beide zusammen sind. Trotzdem ist Dereks Angst um Meredith geweckt. Aus diesem Grund versucht er, ein mögliches Heilmittel zu finden, indem er eine klinische Studie entwickelt und diese gemeinsam mit Meredith durchführt. Bailey beendet ihre Beziehung mit Dr. Später beginnt sie eine Affäre mit dem Krankenpfleger Eli Lloyd.
April und der neue Oberarzt der Kinderstation, Dr. Robert Stark, kommen sich näher, allerdings beendet April die Beziehung, da sie nur Freundschaft will, Dr. Mark und Lexie kommen wieder zusammen, bis Lexie von Callies Schwangerschaft erfährt und sie aufgebracht die Wohnung verlässt. Awards ist, den alle Ärzte bekommen wollen. Alex entwickelt Interesse für eine Ärztin der Gynäkologie, Dr. Lucy Fields, die aber zunächst nicht mit ihm ausgehen möchte, ihm dann aber doch eine Chance gibt. Die Beziehung scheitert allerdings, weil Lucy Alex einen Job vor der Nase wegschnappt, den er ausgeschlagen hatte, um mit ihr zusammen zu bleiben.
Obwohl sich Lucy schlussendlich dagegen entscheidet, werden die beiden kein Paar mehr. Teddy heiratet den Patienten Henry Burton, weil er einen Tumor hat und seine Krankenversicherung wegen seiner langen Krankengeschichte nicht mehr bezahlen kann. Allerdings verliebt sich Henry in Teddy. Nach ersten Annäherungen kehrt jedoch Andrew Perkins zurück und Teddy beginnt erneut eine Beziehung mit ihm. Als Andrew ein Angebot für einen Job in Deutschland bekommt, willigt Teddy zunächst ein, ihn zu begleiten, entscheidet sich aber doch in letzter Minute für ihren Ehemann. Webbers Frau Adele wird Alzheimer diagnostiziert und sie wird in Dereks Studie aufgenommen.
Meredith tauscht jedoch die Medikamente aus, so dass Adele nun das zu testende Medikament bekommt und nicht, wie vorgesehen, ein Placebo. Allerdings wird sie dabei von Alex erwischt, der es letzten Endes Owen erzählt. Dieses Geständnis führt zum Bruch zwischen Meredith und Derek, da er ihr nicht verzeihen kann, dass sie die Studie wertlos gemacht hat.
Meredith wird daraufhin von Dr. Webber suspendiert, der allerdings die Strafe abmildert, da er sich daran mitschuldig fühlt, dass Meredith die Medikamente für Adele ausgetauscht hat. Meredith und Derek entschließen sich dazu, Zola, ein Waisenkind aus Afrika, zu adoptieren, das von Alex in die USA gebracht wurde, damit das Kind dort behandelt werden kann. Aufgrund des Adoptionswunsches heiraten Meredith und Derek am selben Tag wie Callie und Arizona standesamtlich, ohne Familie und Freunde. Meredith darf Zola allerdings genau in dem Moment mit nach Hause nehmen, als Derek ausgezogen ist und sich auf die Baustelle zurückgezogen hat. Währenddessen bekommt Owen die Aufgabe, den neuen Stationsarzt zu bestimmen.
Studie, Jackson nimmt an Dr. Webbers Studie über Diabetes teil und Alex lässt kranke Kinder aus Afrika einfliegen, die im Krankenhaus operiert werden sollen. Studie auf, um Dr. Award im Wege zu stehen. Nach langem Überlegen entscheidet Owen sich für April.
Cristina wird schwanger und entscheidet sich gegen den Willen von Owen erneut für eine Abtreibung. Owen wirft sie daraufhin aus der gemeinsamen Wohnung sie zieht zu Meredith. April tritt ihren Dienst als Stationsärztin an und findet sich nach und nach in ihre Rolle ein.
Kurz vor ihrer Abschlussprüfung als Chirurgin hat sie Sex mit Jackson, was sie allerdings sehr schnell bereut, da sie eine gläubige Christin ist. Sie fällt durch ihre Abschlussprüfung und muss das Jahr wiederholen. Allerdings verliert sie ihre Stelle im Krankenhaus, da nicht genügend finanzielle Mittel zur Verfügung stehen, um sie weiter zu beschäftigen. Studie wird Meredith zunächst gefeuert, jedoch kurze Zeit später wieder eingestellt, da Richard die Schuld auf sich nimmt. Trotzdem ist Derek immer noch wütend auf Meredith und die beiden leben getrennt.
In der Zwischenzeit beginnt Derek mit dem Hausbau. Unterstützung erhält er hierbei von Owen und den anderen Männern aus dem Krankenhaus. Als die Sozialarbeiterin von den Vorkommnissen erfährt, ist sie gezwungen, Zola vorerst in einer Pflegefamilie unterzubringen, bis Meredith und Derek ihre Probleme aus der Welt geschafft haben.
Zola erleidet einen Darmverschluss, welcher aber erfolgreich behandelt werden kann. Derek und Meredith versuchen, ihre Beziehung zu retten und entscheiden sich deshalb nach einer Auseinandersetzung im OP, vorerst nicht mehr zusammenzuarbeiten. Meredith sucht deshalb ein neues Fachgebiet und entscheidet sich letzten Endes für die Allgemeinchirurgie.
Alex setzt sich für Zola mit allen möglichen Mitteln ein, so dass Meredith und Derek Zola schließlich doch zurückbekommen. Derek stellt das Haus schließlich fertig. Obwohl Meredith zunächst zögert, entscheiden sich beide letzten Endes dafür, die Stellenangebote anzunehmen und Seattle zu verlassen.
Owen Hunt wird der neue Chef der Chirurgie. Owen und Cristina nähern sich unterdessen wieder an und Owen akzeptiert Cristinas Wunsch, das Kind abtreiben zu lassen. Auf Zolas Geburtstagsparty allerdings eskaliert die Situation.
Owen wirft Cristina vor, sie habe ihr Baby getötet. Die beiden fangen daraufhin mit einer Paartherapie an. Diese hat jedoch keinen Erfolg und schließlich gesteht Owen Cristina, sie betrogen zu haben. Die beiden trennen sich letzten Endes und Cristina will eine Stelle an der Mayo Clinic in Minnesota annehmen, nachdem sie ihre Abschlussprüfung bestanden hat. Henry überrascht Teddy mit seinem Wunsch, einen medizinischen Beruf zu erlernen. Nach einem Streit der beiden fängt Henry an, Blut zu husten.
